在过去的几十年里，高果糖饮食和含糖软饮料的消费量飞速增加。与此同时，高尿酸血症（HUA）的发病率也逐年增加。过量和长期摄入果糖被认为是代谢紊乱和慢性疾病（如肥胖、高血压、胰岛素抵抗和HUA）的重要危险因素。HUA是一种常见的代谢性疾病，由嘌呤代谢紊乱导致的尿酸产生过多和（或）尿酸排泄受损引起。在体内，酮糖激酶（KHK）缺乏负反馈机制，该机制迅速磷酸化果糖，消耗细胞磷酸盐和ATP，激活嘌呤降解途径以诱导尿酸产生。尿酸是嘌呤或核苷酸代谢的最终产物，其中2/3通过肾小球滤过排泄，1/3通过肠道排泄。目前已有大量研究表明肠道菌群参与了嘌呤和尿酸的代谢。因此，作者觉得在HUA的发生、发展和治疗中，应关注肠道菌群的变化。另外由于目前的临床药物均存在一定的不良反应，因此开发天然生物活性物质缓解HUA的发生发展具备极其重大意义。

  在之前的研究中，苏秀榕教授等初步证实了刺参（Apostichopus japonicus）的酶解产物可以缓解小鼠的HUA表型，基于此项研究，宁波大学海洋学院的周君副教授、王子言博士、张旨轩硕士、王日昕教授和苏秀榕教授等从刺参的酶解产物中筛选了含量最丰富的寡肽GPSGRP（简称HOP），并通过评估小鼠表型、分析粪便宏基因组和血清代谢组进一步探讨了HOP有没有缓解高果糖饮食诱导小鼠HUA的作用。

  通过高果糖诱导构建小鼠HUA模型，HOP干预用于缓解HUA症状，具体的分组及流程如图S1。小鼠分为对照组（CT）、高果糖饮食（HF）、HOP处理组（HF+HO）和别嘌呤醇处理组（HF+AL）（每组8 只），其中，别嘌呤醇是干预HUA的一线药物。除CT组给予正常饮用水外，其他组均给予13%果糖溶液8 周。CT组和HF组小鼠通过灌胃法给予200 μL生理盐水，HF+AL组动物则同样的方法给予150 mg/L别嘌呤醇。HF+HO组每天灌胃150 mg /（kg∙day）寡肽（GPSGRP），持续8 周。8 周禁食12 h后进行葡萄糖耐量试验。首先，从尾静脉采血后测量小鼠的空腹血糖，并记录0 min时的血糖值。然后，以0.5 g/kg的剂量向每只小鼠的腹腔内注射葡萄糖。在给予葡萄糖后30、60和120 min测量血糖水平。

  通过腹腔注射葡萄糖耐量实验评估了HOP对果糖诱导的HUA小鼠糖稳态的变化。高果糖饮食小鼠在0-min时血糖浓度明显高于CT组（图S2A）。血糖水平在第30 min时，各组血糖浓度达到峰值，HF组血糖浓度最高。CT组的血糖浓度在60 min后恢复到稳定水平。与HF组相比，HOP组小鼠的血糖浓度降低。HOP处理对体重没影响（P 0.05；图S2B）。然而，高果糖饮食诱导显著加重了血清中高尿酸血症HUA（P ＜ 0.001，血清尿酸、尿尿酸和粪便尿酸水平；P ＜ +0.05，肝尿酸水平）和肾损伤（P ＜ 001，肌酐和尿素氮水平）的表型，并降低了尿中的表型，HOP干预后所有指标的水平均恢复（图1A-D）。

  腺苷脱氨酶（ADA）和黄嘌呤氧化酶（XOD）是机体中产生尿酸的重要酶，其活性和mRNA水平的表达在HUA小鼠中明显地增加，而在HOP干预后降低（P 0.01和P 0.001）。此外，HUA小鼠（HF组）肾脏中参与尿酸重吸收的基因（GLUT9、URAT1和UMOD）的表达显著上调（P 0.001），与尿酸分泌相关的基因（ABCG2和MRP4）的表达下调（P 0.01和P 0.001）。而HOP干预使上述所有基因的转录恢复到对照水平（图2A-C）。

  检测肾脏和肝脏中炎症细胞因子的转录水平，包括促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介因子-6（IL-6）。与CT组相比，HF组促炎细胞因子的转录水平显著上调（P ＜ 0.01）（图3A-B）。HOP干预后，这些炎症基因的转录得到某些特定的程度的恢复。NLRP3、Caspase-1和NF-κB相关信号通路（MyD88、TRAF6和NF-κB）在HUA过程中发挥及其重要的作用。高果糖饮食明显地增加了这些基因的mRNA水平（P 0.001），HOP干预明显降低了它们的转录水平（图3C-D）。Western blot结果为，HF组Caspase-1-p10和p-p65的表达上调，别嘌呤醇和HOP处理在某些特定的程度上降低了它们的表达（图3E）。

  无法直接吸收的HOP可能会进入肠道中，与肠道微生物群及其代谢产物相互作用，发挥其作用，因此，通过宏基因组测序手段检测了肠道微生物。肠道微生物群的组成最重要的包含古菌、真核生物、病毒和细菌，其中细菌最为丰富（图S3）。对细菌的深入分析表明，高果糖饮食能增加小鼠肠道微生物群的多样性和丰度，HF组的观察物种指数和Chao1指数最高。CT和HF小鼠的肠道微生物群明显分离，别嘌呤醇干预使肠道微生物群的结构与CT组相比发生了变化（图S4）。

  KEGG数据库是大规模分子水平数据集的集合。通过KEGG数据库对肠道微生物群的注释结果为，各组小鼠的主要代谢途径最重要的包含代谢、人类疾病、遗传信息处理、环境信息处理、细胞过程和有机系统。富集了25条次级代谢途径，包括碳水化合物代谢、氨基酸代谢、脂质代谢、聚糖生物合成和代谢等。代谢中最丰富的途径是碳水化合物代谢（254 085）和氨基酸代谢（163 653）（图5A）。如图5B所示，与CT组相比，HF组嘌呤代谢、糖酵解/糖异生、果糖和甘露糖代谢、肽聚糖生物合成和戊糖磷酸途径的丰度增加，双组分系统、ABC转运蛋白、群体感应、氨基糖和核苷酸糖代谢的丰度降低。然而，HOP干预改变了这些代谢途径的丰度。此外，淀粉和蔗糖代谢、ABC转运蛋白、氰基氨基酸代谢等在HF+HO组中的丰度高于HF组，而氨酰基tRNA生物合成、甲烷代谢、肽聚糖生物合成在HF+HO组中的含量较低。本研究共筛选了82个不同功能的基因，相应物种的代谢途径如图5C所示。与Unigene582对应的菌株是肠分枝杆菌，对应的代谢途径是嘌呤代谢。HF组肠分枝杆菌的丰度为16 154.22，经HOP处理后丰度恢复到11 971.31。Unigene1382（O. splancnicus）对应于糖酵解/糖异生代谢途径。HF组内脏O.的丰度为2 392.98，HF+HO组的丰度接近CT组（1 278.78）。Unigene612730（Pedobacter tournemirensis和Lactobacillus johnsonii）与嘌呤代谢相对应。与HF组相比，HOP处理后，Pedobacter tournemirensis和Lactobacillus johnsonii的丰度降低。Unigene660和Unigene9163的相应菌株为普通拟杆菌和粪普雷沃菌，相应的代谢途径为苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成以及半胱氨酸和蛋氨酸的代谢。与HF组相比，HOP处理后，普通拟杆菌和粪普雷沃菌的丰度降低。Unigene98（Hungatella hathewayi）对应于氨基糖和核苷酸糖代谢。与CT组相比，HF组的Hungatella hathewayi丰度相比来说较低。Unigene106957（Alkalibacterium pelagium）与聚酮糖单元生物合成相对应。Unigene172828（Alcalibacterium algae）对应于戊糖和葡萄糖醛酸的相互转化，其丰度在CT和HF+HO组中高于HF组。

  通过高分辨率质谱仪（HRMS）对样品进行非靶向代谢组学分析。代谢物的主成分分析（PCA）表明，HF + HO组和HF组之间有离散趋势，表明HOP处理影响了HUA小鼠的代谢物。差异代谢物的筛选条件为倍数变化 2或 0.5，VIP 1.5，P值 ≤ 0.05。共筛选出HF组和CT组间42 个差异代谢物，其中31 个代谢物（磺胺、苯丙氨酸、缬氨酸、瓜氨酸、反式乌头酸、LysoPC 22：5等）下调，11 个代谢物（如烯醇-苯基丙酮酸、酰基肉碱、马来酸、熊去氧胆酸）上调。HF + AL组与HF组血清鉴定出81种差异代谢物，其中异烟酸、His-Leu、琥珀酸、L-天冬氨酸、L-组氨酸、丙酸、丙烯醛、反式乌头酸等41 种代谢物显著上调，马尿酸、D-鸟氨酸、胞苷、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷、硬脂酸和LysoPI 16：0等40 种代谢物显著下调。HF + HO组和HF组血清中差异代谢物20 种，其中花生四烯酰甘油、反式咖啡酸、丙炔酸、苯基葡糖苷酸、脂蛋白A4、亮氨酸上调，牛磺脱氧胆酸、LysoPI 16：0、银杏酸I、维生素A2醛和甘丙醛A下调。

  差异代谢物分析比较发现，CT组和HF + AL组共有11 种差异代谢物，包括酰基肉碱、D-赤式-鞘氨醇、烯醇-苯基丙酮酸、依诺沙星、马来酸、反式乌头酸等。CT组和HF + HO组共享的唯一差异代谢物是LysoPI 22：5。HF + AL组和HF + HO组共有的5 种差异代谢产物为亮氨酸、脂蛋白A4、LysoPI 16：0、LysoPI 22：5和反式咖啡酸。HF + AL组和HF + HO组共有4 种差异代谢物，分别为His-Leu、脂蛋白A4、LysoPI 16：0和LysoPC 17：2。CT组、HF + AL组和HF + HO组的差异代谢物为LysoPI 22：5（图6）。

  代谢途径、蛋白质消化吸收、甘油磷脂代谢、氨基酸的生物合成、亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、甘油脂代谢、胆汁分泌和色氨酸代谢是KEGG数据库中血清代谢物富集的主要途径（图7）。HF组和CT组的差异代谢产物主要富集于亚油酸代谢中。丙酸代谢、丁酸代谢、TCA循环、鞘脂代谢、丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、不饱和脂肪酸的生物合成、脂肪酸生物合成是HF + AL和HF组差异代谢产物富集的代谢途径。

  HOP缓解了高果糖饮食诱导的小鼠HUA表型，缓解了小鼠肝脏和肾脏的炎症。HOP通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的激活，抑制尿酸生物合成，促进尿酸排泄，抑制炎性细胞因子表达。此外，在HOP干预中，肠道菌群和血清代谢物通过促进嘌呤葡萄糖和脂质代谢的分解代谢来缓解HUA。利用海洋寡肽来改善肠道微生物群的组成或靶向血清代谢物可能是预防或干预HUA的一种安全、有效且无副作用的方法。

  周君，男，农学博士，宁波大学副教授，硕士生导师，生物芯片(北京)国家工程研究中心宁波分中心副主任，主持国家自然科学基金1 项，国家星火计划项目1 项，国家重点研发子课题1 项，省部级项目4 项。发表论文20 余篇，授权发明专利12 项，获省市各类奖3 项，累计成果转化金额超过300万元。近年来主要是做食品安全质量与安全、水产病害检测与防治等领域的研究。

  王子言，女，宁波大学海洋学院水产专业2020级博士研究生，主要研究方向为水产功能性食品的开发利用以及益生菌的功能研究。参与多项省、市级科研项目，以第一作者身份发表SCI论文5 篇。

  苏秀榕，女，工学博士，宁波大学教授，博士生导师，浙江省水产学会副理事长、浙江省生物化学与分子生物学理事，共承担国家、省、市各级各类项目40余项，获国家海洋局海洋科技奖，二等奖1 项，浙江省科技进步奖，三等奖 2 项，宁波市科技奖，三等奖 2 项。获全国五一劳动奖章、全国巾帼建功标兵、浙江省劳动模范、浙江省农业科学技术成果转化推广奖、浙江省五一巾帼标兵、宁波市农业科学技术创新创业奖等，发表研究论文200余篇，获授权国家发明专利15 项，出版教材和专著6 部，实现多项专利成果转让，转让费超1000万。近年来主要是做功能食品与海洋药物、食品安全质量与安全、生物化学与分子生物学等领域的研究。

  为进一步促进动物源食品科学理论的完善与创新，加速科研成果向实际生产力的转化，助力产业实现高质量、可持续发展，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、中国食品杂志社将与江西农业大学、江西科技师范大学、 南昌师范学院、 家禽遗传改良江西省重点实验室 共同举办的“ 2025年动物源食品科学与人类健康国际研讨会 ”，将于 2025年10月25-26日 在 中国 江西 南昌 召开。

  北京食品科学研究院、中国食品杂志社和全国糖酒会组委会将于2025年10月16-18日在江苏省南京市南京国际博览中心举办第113 届全国糖酒会食品科技成果交流会。食品科技成果交流会期间举办食品科技成果展，本届科技成果展以我国当前食品产业科技需求为导向，重点邀请“十四五”以来获得国家和省部级重要科研项目支持产出的食品科技新成果、新技术、新产品参展，并针对企业技术需要开展精准对接服务。

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